ごんべ

劣性栄養障害性表皮水疱症における皮膚扁平上皮癌の治療法：157症例の系統的
レビュー
公開日:2024 年 5 月 21 日
https://link.springer.com/article/10.1186/s13023-024-03190-1

抗ウイルス薬シドフォビルの皮膚への応用
公開日: 2024 年 4 月 23 日
https://www.mdpi.com/2077-0383/13/9/2462

造血細胞移植およびキメラ抗原受容体 (CAR) 後のヒトヘルペスウイルス 6 (HHV-6) の再活性化 - T 細胞療法: 変化する状況
https://www.mdpi.com/1999-4915/16/4/498

造血幹細胞移植患者におけるアデノウイルス感染症
https://link.springer.com/article/10.1007/s40506-024-00275-0

ブリンシドフォビルはウイルス複製を阻害することで仮性狂犬病ウイルスの増殖を効果的に阻害します
提出物の受領日: 2024 年 2 月 5 日 / 改訂日: 2024 年 3 月 11 日 / 受理日: 2024 年 3 月 11 日 / 公開日: 2024 年 3 月 18 日
https://www.mdpi.com/1999-4915/16/3/464

仮性狂犬病は、ヘルペスウイルス科の一員である仮性狂犬病ウイルス（PRV）によって引き起こされる急性の発熱性感染症です。現在、PRV は主に風土病であり、家畜豚に重大な経済的損失を引き起こしています。他の動物も PRV に感染しやすく、死亡率は 100% であることが証明されています。さらに、2017年以降、中国ではPRV感染者30例が報告されており、患者全員が重篤な神経症状を示し、最終的には死亡するか、さまざまな神経学的後遺症を発症した。このような場合には、広域抗ヘルペスウイルス薬と総合治療が主に適用されました。しかし、PRV に対する一般的に使用されている抗ヘルペスウイルス薬 (アシクロビルなど) の阻害効果が評価されたところ、この研究では限定的であることが判明しました。したがって、PRV 感染に対して臨床的に有効な薬剤を開発することが緊急かつ重要です

ここでは、蛍光タグ付き PRV 株と、ウイルスの増殖を説明するために蛍光強度を検出するマルチモーダル マイクロプレート リーダーに基づいて、抗ウイルス薬をスクリーニングするためのハイスループットな方法を構築しました。このスクリーニングモデルを適用することにより、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された合計 2,104 種類の小分子薬剤が研究および検証され、蛍光強度の 75% 以上の阻害を提供する 104 種類の薬剤が選択されました。さらに、細胞変性効果、ウイルス力価、ウイルス遺伝子発現などに基づいて、in vitro で PRV 増殖を有意に阻害できる 10 薬剤を厳密に同定しました。決定された 50% 細胞毒性濃度 (CC 50 )と 50% 阻害濃度 (IC)に基づいて、 50 )、これら 10 種類の薬剤の選択性指数 (SI) は 26.3 ～ 3937.2 と計算され、優れた薬剤適性を示しています。次に、10 種類の薬剤の抗ウイルス効果をマウス モデルで評価しました。10 mg/kgのブリンシドフォビルを5日間連続投与すると、致死量のヒト由来PRV株hSD-1/2019を投与されたマウスにおいて100％の防御が得られることが判明した。ブリンシドフォビルは、感染マウスの症状と病理学的変化を大幅に軽減しました。さらに、添加時間実験により、ブリンシドフォビルが主にウイルス複製段階を妨害することによって PRV の増殖を阻害することが確認されました。したがって、この研究は、ブリンシドフォビルが in vitro および in vivo の両方で PRV を有意に阻害できることを確認し、PRV 感染症の臨床治療に有効な薬剤候補となることが期待されています。

仮性狂犬病ウイルス (PRV) は、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、水痘属に属します。それはエンベロープに覆われており、二本鎖 DNA ゲノムを保持しています。PRV 感染は、野生動物だけでなく、豚、牛、羊、猫、犬、その他の家畜を含む幅広い哺乳動物で報告されています。中でも豚は PRV の唯一の天然保菌体である [ 1 ]。感染後、生まれたばかりの子豚は致死性脳炎を起こし、死亡率が 100% に達し、繁殖豚は生殖障害を示し、肥育豚は発育不全を起こします。他の感受性動物における PRV 感染は、重度のそう痒症と中枢神経系 (CNS) 機能不全を特徴とし、最終的には 100% の死亡率をもたらします [ 2 ]。どうやら、PRV は向神経性であり、広範囲の宿主にとって致死的であるようです。
PRV の蔓延により、世界の養豚産業は重大な経済的損失を被っています。ワクチン接種や根絶対策にもかかわらず、PRV は依然として世界中の野生イノシシや家畜豚に蔓延しており、最も重要な動物感染症の 1 つとして養豚にとって大きな脅威となっています。中国では、それぞれ古典型と変異型によるブタの仮性狂犬病の発生が2回発生している[ 3 ]。いくつかの研究では、変異型 PRV 株の毒性が古典的な株と比較して大幅に強化されていることが実証されています [ 4 ]。これらの変異型 PRV 株は、2011 年以来中国の豚集団内で流行しています。
人間が PRV に感染する可能性があるかどうかについては、長い間議論の余地がありました。1914年、PRVを研究していた2人の研究者が、汚染された物質と接触し、脱力感、興奮、喉の痛み、かゆみなどの症状を示した後、PRVに感染した疑いが持たれた [ 5 ]。それから 1992 年までに、PRV によるヒトへの感染が疑われる症例が 17 件報告されました
in vitro で有意な抗 PRV 効果を示した 10 種類の薬剤候補をマウスでさらに評価し、in vivo での PRV 感染に対する治療効果を検証しました。図５Ａに示すように、マウスを致死量５００ＴＣＩＤ５０のｈＳＤ－１／２０１９に曝露し、候補薬剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５日間連続腹腔内投与した。感染後 4 日目から、hSD-1/2019 グループとほとんどの薬剤の両方で、腹部のひっかき傷、骨切断や組織壊死を引き起こす注射された後肢の持続的な噛みつき、死亡率などの重篤な症状 (図 5 B) が観察されました。グループ。対照的に、ブリンシドフォビルで処置したマウスは、感染後4日目に寝具のこすれや腹部のひっかきなどの軽度の臨床症状のみを示し、7日目までに完全に消失した(図5B )。一貫して、生存曲線分析では、ブリンシドフォビルが致死性の hSD-1/2019 感染に対して完全な防御を提供できる一方、他の薬剤群のマウスはすべて感染により死亡したことが実証されました (図 5C )。これらの発見は、ブリンシドフォビルが hSD-1/2019 感染マウスにおいて包括的な保護効果を示すことを示唆しています

この研究では、PRV 株に対する一般的に使用されている抗ヘルペスウイルス薬 (アシクロビルなど) の阻害効果を評価し、その限定的な効果を観察しました。ここでは、蛍光標識された PRV 株に基づいて PRV 抗ウイルス薬を同定するためのハイスループット スクリーニング法と、蛍光強度を定量化してウイルスの増殖を描写するマルチモード マイクロプレート リーダーを開発しました。このモデルを使用して、FDA によって承認された合計 2,104 個の小分子薬がスクリーニングされ、検証されました。注目すべきことに、ブリンシドフォビルを10 mg/kgの用量で5日間連続投与すると、致死量のヒト由来PRV株で攻撃されたマウスに完全な防御がもたらされた。実験証拠により、ブリンシドフォビルは主にウイルス複製を阻害し、それによってインビトロおよびインビボの両方でPRVを有意に阻害することが確認された。したがって、これらの発見は、ブリンシドフォビルが PRV 感染症の臨床治療の有望な薬剤候補であることを確立します

ブリンシドフォビルはウイルス複製を阻害することで仮性狂犬病ウイルスの増殖を効果的に阻害します
提出物の受領日: 2024 年 2 月 5 日 / 改訂日: 2024 年 3 月 11 日 / 受理日: 2024 年 3 月 11 日 / 公開日: 2024 年 3 月 18 日
https://www.mdpi.com/1999-4915/16/3/464

仮性狂犬病は、ヘルペスウイルス科の一員である仮性狂犬病ウイルス（PRV）によって引き起こされる急性の発熱性感染症です。現在、PRV は主に風土病であり、家畜豚に重大な経済的損失を引き起こしています。他の動物も PRV に感染しやすく、死亡率は 100% であることが証明されています。さらに、2017年以降、中国ではPRV感染者30例が報告されており、患者全員が重篤な神経症状を示し、最終的には死亡するか、さまざまな神経学的後遺症を発症した。このような場合には、広域抗ヘルペスウイルス薬と総合治療が主に適用されました。しかし、PRV に対する一般的に使用されている抗ヘルペスウイルス薬 (アシクロビルなど) の阻害効果が評価されたところ、この研究では限定的であることが判明しました。したがって、PRV 感染に対して臨床的に有効な薬剤を開発することが緊急かつ重要です

ここでは、蛍光タグ付き PRV 株と、ウイルスの増殖を説明するために蛍光強度を検出するマルチモーダル マイクロプレート リーダーに基づいて、抗ウイルス薬をスクリーニングするためのハイスループットな方法を構築しました。このスクリーニングモデルを適用することにより、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された合計 2,104 種類の小分子薬剤が研究および検証され、蛍光強度の 75% 以上の阻害を提供する 104 種類の薬剤が選択されました。さらに、細胞変性効果、ウイルス力価、ウイルス遺伝子発現などに基づいて、in vitro で PRV 増殖を有意に阻害できる 10 薬剤を厳密に同定しました。決定された 50% 細胞毒性濃度 (CC 50 )と 50% 阻害濃度 (IC)に基づいて、 50 )、これら 10 種類の薬剤の選択性指数 (SI) は 26.3 ～ 3937.2 と計算され、優れた薬剤適性を示しています。次に、10 種類の薬剤の抗ウイルス効果をマウス モデルで評価しました。10 mg/kgのブリンシドフォビルを5日間連続投与すると、致死量のヒト由来PRV株hSD-1/2019を投与されたマウスにおいて100％の防御が得られることが判明した。ブリンシドフォビルは、感染マウスの症状と病理学的変化を大幅に軽減しました。さらに、添加時間実験により、ブリンシドフォビルが主にウイルス複製段階を妨害することによって PRV の増殖を阻害することが確認されました。したがって、この研究は、ブリンシドフォビルが in vitro および in vivo の両方で PRV を有意に阻害できることを確認し、PRV 感染症の臨床治療に有効な薬剤候補となることが期待されています。

仮性狂犬病ウイルス (PRV) は、ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、水痘属に属します。それはエンベロープに覆われており、二本鎖 DNA ゲノムを保持しています。PRV 感染は、野生動物だけでなく、豚、牛、羊、猫、犬、その他の家畜を含む幅広い哺乳動物で報告されています。中でも豚は PRV の唯一の天然保菌体である [ 1 ]。感染後、生まれたばかりの子豚は致死性脳炎を起こし、死亡率が 100% に達し、繁殖豚は生殖障害を示し、肥育豚は発育不全を起こします。他の感受性動物における PRV 感染は、重度のそう痒症と中枢神経系 (CNS) 機能不全を特徴とし、最終的には 100% の死亡率をもたらします [ 2 ]。どうやら、PRV は向神経性であり、広範囲の宿主にとって致死的であるようです。
PRV の蔓延により、世界の養豚産業は重大な経済的損失を被っています。ワクチン接種や根絶対策にもかかわらず、PRV は依然として世界中の野生イノシシや家畜豚に蔓延しており、最も重要な動物感染症の 1 つとして養豚にとって大きな脅威となっています。中国では、それぞれ古典型と変異型によるブタの仮性狂犬病の発生が2回発生している[ 3 ]。いくつかの研究では、変異型 PRV 株の毒性が古典的な株と比較して大幅に強化されていることが実証されています [ 4 ]。これらの変異型 PRV 株は、2011 年以来中国の豚集団内で流行しています。
人間が PRV に感染する可能性があるかどうかについては、長い間議論の余地がありました。1914年、PRVを研究していた2人の研究者が、汚染された物質と接触し、脱力感、興奮、喉の痛み、かゆみなどの症状を示した後、PRVに感染した疑いが持たれた [ 5 ]。それから 1992 年までに、PRV によるヒトへの感染が疑われる症例が 17 件報告されました
in vitro で有意な抗 PRV 効果を示した 10 種類の薬剤候補をマウスでさらに評価し、in vivo での PRV 感染に対する治療効果を検証しました。図５Ａに示すように、マウスを致死量５００ＴＣＩＤ５０のｈＳＤ－１／２０１９に曝露し、候補薬剤を１０ｍｇ／ｋｇの用量で５日間連続腹腔内投与した。感染後 4 日目から、hSD-1/2019 グループとほとんどの薬剤の両方で、腹部のひっかき傷、骨切断や組織壊死を引き起こす注射された後肢の持続的な噛みつき、死亡率などの重篤な症状 (図 5 B) が観察されました。グループ。対照的に、ブリンシドフォビルで処置したマウスは、感染後4日目に寝具のこすれや腹部のひっかきなどの軽度の臨床症状のみを示し、7日目までに完全に消失した(図5B )。一貫して、生存曲線分析では、ブリンシドフォビルが致死性の hSD-1/2019 感染に対して完全な防御を提供できる一方、他の薬剤群のマウスはすべて感染により死亡したことが実証されました (図 5C )。これらの発見は、ブリンシドフォビルが hSD-1/2019 感染マウスにおいて包括的な保護効果を示すことを示唆しています

この研究では、PRV 株に対する一般的に使用されている抗ヘルペスウイルス薬 (アシクロビルなど) の阻害効果を評価し、その限定的な効果を観察しました。ここでは、蛍光標識された PRV 株に基づいて PRV 抗ウイルス薬を同定するためのハイスループット スクリーニング法と、蛍光強度を定量化してウイルスの増殖を描写するマルチモード マイクロプレート リーダーを開発しました。このモデルを使用して、FDA によって承認された合計 2,104 個の小分子薬がスクリーニングされ、検証されました。注目すべきことに、ブリンシドフォビルを10 mg/kgの用量で5日間連続投与すると、致死量のヒト由来PRV株で攻撃されたマウスに完全な防御がもたらされた。実験証拠により、ブリンシドフォビルは主にウイルス複製を阻害し、それによってインビトロおよびインビボの両方でPRVを有意に阻害することが確認された。したがって、これらの発見は、ブリンシドフォビルが PRV 感染症の臨床治療の有望な薬剤候補であることを確立します

日本で発生例のない豚やイノシシの伝染病「アフリカ豚熱（ASF）」が、韓国で急拡大している。2024年に入り、養豚王国の九州から近く、長崎・対馬から約50キロの韓国・釜山（プサン）で相次ぎ感染を確認。有効なワクチンはなく、ひとたび感染が拡大すれば壊滅的な被害も想定されるため、国内の港などでは、水際での厳戒態勢が敷かれている。

　「お荷物、嗅ぎます」。2月下旬、福岡市の博多港国際ターミナルでは釜山からの新型高速船「クイーンビートル」が入港後、禁止されている肉製品の持ち込みがないかどうか、農林水産省の委託を受け、検疫探知犬を操るハンドラーが入国者の荷物を調べて回った。農業・食品産業技術総合研究機構（農研機構）によると、ASFウイルスは冷凍豚肉の中で110日以上、くん製ハムの中でも300日以上感染力を失わないとの報告もある。
韓国では19年に北部でASFの感染事例が初めて確認されると、感染域は南下し、23年12月には釜山でも初めて、感染した野生イノシシが見つかった。釜山では今年に入っても、旅客定期便がある港から5キロほどしか離れていない山で野生イノシシの感染事例が15件相次いでいる。

　ウイルスは人の靴の裏や車、自転車のタイヤなどに付着して遠方に運ばれる可能性がある。釜山港と日本国内を結ぶ航路は、博多港のほかに、大阪市、山口県下関市、対馬があり、これらの港や航空機の直行便がある空港などで、靴の消毒用マットを敷いたり、旅行者らにASFの流行を知らせるボードなどを設置したりして警戒を呼びかけている。

　農水省が豚の「最強の悪性感染症」として厳戒態勢を取る理由が、ASFの感染力や致死率の高さだ。

　ASFは感染した豚などの体液や排せつ物に混じったウイルスから感染する。発熱や皮下出血、粘血便などの症状が表れ、致死率はほぼ100％。豚の感染症には、すでに国内で感染が広がっている豚熱（CSF）があるが、これとは別のウイルスで、感染力はより強いという。通年で感染のリスクがあり、CSFには有効なワクチンが存在する一方、ASFにはない。人には感染しない。

　1900年代初頭にアフリカで症状が出た豚が見られ始め、20世紀後半になって欧州などに広がった。2018年にはアジア初となる感染を世界最大の豚の生産国である中国で確認。19年に死亡や殺処分で中国国内の飼育頭数は約4割減り、豚肉価格が2倍以上に急騰した。周辺諸国にも拡大し、東アジアで感染が確認されていないのは、日本と台湾のみだ。

　国内で感染が確認された場合はどうなるのか。感染した野生イノシシが見つかれば、半径約3キロ圏内に他に死んだ個体がいないかどうか捜索し、感染拡大防止のために必要に応じて周囲に電気柵やわなを設置する。農場の豚に感染した場合は、発生農場だけでなく、未感染豚も含めて一定範囲内の豚を殺処分する「予防的殺処分」も認められている。


　新型コロナウイルスの感染拡大が落ち着き、国際的な人の往来が活発化するなか、飼養頭数が約280万頭で国内全体の3割を占める一大養豚地帯の九州では、不安が広がる。

　鹿児島県さつま町の養豚場「旭ファーム」の大迫尚至社長は「（日本にASFが入るのは）時間の問題ではないか」と警戒。「農場に入る前に職員にシャワーを浴びさせ、外部の人を入れないために見学できないようにするなど、できる対策をしている」と気を引き締める。

Onconova Therapeutics の Rigosertib ポスターが AACR 2024 に選ばれました
https://investor.onconova.com/news-releases/news-release-details/onconova-therapeutics-rigosertib-poster-selected-aacr-2024

リゴセルチブの影響を受ける経路を特徴付けるトランスレーショナルサイエンスは、治療困難ながんに対する将来の臨床研究や併用療法の指針となる可能性がある
リゴセルチブの影響を受ける経路を特徴付けるトランスレーショナルサイエンスは、治療困難ながんに対する将来の臨床研究や併用療法の指針となる可能性がある
ペンシルベニア州ニュータウン、2024 年 3 月 8 日 (グローブ ニュースワイヤー) -- Onconova Therapeutics, Inc. (NASDAQ: ONTX) (「Onconova」または「当社」) は、新規製品の発見と開発に注力する臨床段階のバイオ医薬品会社です。がん患者向けに、当社は本日、4月に開催される2024年米国がん研究学会年次総会（AACR 2024）において、リゴセルチブのメカニズムをさらに特徴付けるために当社とその協力者が実施した前臨床研究に関する要約を発表すると発表しました。 2024 年 5 月 5 日から 10 日まで、カリフォルニア州サンディエゴで開催。

「複数の標的に影響を与える能力は、オンコノバの 2 つの主要臨床プログラム、リゴセルチブとナラザシクリブの重要な特徴です。一連の研究者主導研究 (IIS) を通じた臨床開発において、リゴセルチブの分子標的を探索する新しい前臨床研究を発表できることを嬉しく思います」とオンコノバの社長兼最高経営責任者スティーブン・フルヒトマン医学博士はコメントしました。「この研究は、RAS-MAPKシグナル伝達や活性酸素種（ROS）関連タンパク質など、リゴセルチブによって影響を受ける主要な細胞経路に関するさらなる見通しを提供します。さらに、研究では、NLRP3 などの炎症関連標的の活性化を介して、腫瘍微小環境に対するリゴセルチブの影響が強調されています。私たちはこのトランスレーショナルサイエンスを応用して、治療が困難ながんにおけるリゴセルチブの潜在的な使用を可能にする臨床プログラムの指針にしたいと考えています

概要: Onconova とその共同研究者は、リゴセルチブの分子および炎症ベースの標的を研究するために、一連の生化学および分子および細胞生物学のアッセイを実施しました。研究チームは、新しい標的を特定するためのツールの 1 つとして、特殊な質量分析アッセイ (細胞熱シフト アッセイまたは CETSA-MS) を使用し、その後、リゴセルチブの新規標的として検証されました。

結論:この研究により、リゴセルチブの影響を受ける可能性のある一連の細胞および炎症標的が特定されました。特に、この研究では、RAS-MAPKシグナル伝達、ROS媒介JNK活性化、NLRP3活性化による腫瘍微小環境再プログラミングを通じた標的活性が強調されており、これらはチェックポイント阻害剤との前臨床および臨床相乗効果に寄与する可能性がある。これらの標的とシグナル伝達経路の同定は、治療が困難ながんに対処するための臨床試験の設計に役立つ可能性があります。

おはようございます

kumさん　いいニュースが出てますね
　また一歩進んでいるようです

世の中いろいろな虫がいますが　相手する気にならない虫
無視　虫　無私ですよ

ブリンシドフォビルは、転写抑制因子TLE1の喪失を伴うMYC駆動型ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫において強力な抗腫瘍活性を誘導する
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hon.3164_417

はじめに:ナチュラルキラー/T 細胞リンパ腫 (NKTCL) は、アジア諸国で流行している進行性のエプスタイン・バーウイルス (EBV) 関連悪性腫瘍です。シドフォビルの脂質結合型であるブリンシドフォビル (BCV) は、抗ウイルス特性と抗腫瘍特性の両方を示すことが最近示された生物学的に活性な非環式ヌクレオシド ホスホネートです。

方法: NKTCL 細胞株 ( n = 11) およびマウス異種移植モデルにおける BCV を調査しました。全エクソーム配列決定、バルク RNAseq、および単一細胞 RNAseq (scRNAseq) を使用して作用機序を調べ、直交アッセイを使用して検証しました。

結果: BCV は、すべての NKTCL 細胞株の生存率を用量および時間依存的に阻害しました。4 つの細胞株 KAI-3、NK-S1、NK-92、および KHYG-1 で最も高い感度が実証されました (IC50 36.0 ～ 303.6 ng/ml)。腹腔内BCV(40mg/kg、週2回)は、ビヒクル単独と比較して、NOD/SCIDマウスNK-S1異種移植片における腫瘍増殖を阻害した( p =0.0005、両側t検定)。細胞株の全エクソーム配列決定により、JAK/STAT および DNA 修復経路における広範な変異が明らかになりましたが、BCV 感受性との明確な相関は観察されませんでした。RNAseq および Hallmark 遺伝子セット濃縮分析により、MYC標的経路 (FDR q < 0.001) が残りと比較して 4 つの感受性細胞株で顕著に上方制御されていることが示されました。BCV 処理細胞株 (KAI-3 および NK-S1) の RNAseq により、MYC標的経路の顕著な下方制御が明らかになりました。scRNAseqは、p53およびアポトーシス経路、細胞周期およびDNA修復経路、ならびにI/II型インターフェロンおよびサイトカインシグナル伝達が豊富な細胞クラスターの出現を含む、BCVによって引き起こされる異なる一時的な細胞状態を明らかにした。ウェスタンブロットと定量的PCRにより、複製ストレス、DNA損傷、およびSTINGシグナル伝達のマーカーが強力に上方制御されており、免疫原性の細胞死が関与していることが示されました。注目すべきことに、MYC癌遺伝子の既知の転写抑制因子であるTLE1 は、RNAseq 上の 4 つの BCV 感受性細胞株において最も下方制御された遺伝子 (log2FoldChange -7.39、調整済みp = 3.51E-31) でした。この所見は、qPCR ( p = 0.0061、マンホイットニー検定) およびウェスタンブロットで検証されました。この結果と一致して、NKTCL 患者サンプル ( n = 36) の RNAseq は、TLE1低腫瘍にはMYC標的経路が豊富であり、これにより無増悪生存期間が悪化することが示されました (HR 3.44、95% CI: 1.23 ～ 10.49、p = 0.0301）。

結論:これらの結果を総合すると、BCV が MYC 主導型 NKTCL の治療において新たな役割を果たす可能性があることが示唆されます。推定上の予測バイオマーカーである TLE1 の欠損は、BCV がこの予後不良サブグループの患者に有利である可能性があることを示唆しています。

この研究は、シンビオ製薬、Tanoto Foundation Professorship in Medical Oncology、New Century Foundation Limited、Ling Foundation、シンガポール保健省の国立医学研究評議会移行賞（TA21jun-0005）、研究研修フェローシップシード基金（SEEDFD21jun-0002）から資金提供を受けました。 、大規模な共同助成金 (OFLCG18May-0028)、および共同センター助成金 (TETRAD II)。

経口ブリンシドフォビルは高レベルの HHV-6 ウイルス血症の割合を 80% 削減し、IV ブリンシドフォビルが HHV-6 脳炎を予防する可能性があることを示唆しています。
https://hhv-6foundation.org/encephalitis-encephalopathy/oral-brincidofovir-cut-the-rate-of-high-level-hhv-6-viremia-by-80-suggesting-that-iv-brincidofovir-may-have-potential-to-prevent-hhv-6-encephalitis

CMVに対する経口ブリンシドフォビル予防投与により、HHV-6Bウイルス血症の発生率が減少した
https://hhv-6foundation.org/transplant-complications/oral-brincidofovir-prophylaxis-for-cmv-decreased-incidence-of-hhv-6b-viremia

CMV予防のために広域スペクトルのガンシクロビルをレテルモビルに置き換えても、同種移植患者のHHV-6疾患は増加しなかった
https://hhv-6foundation.org/transplant-complications/substituting-letermovir-for-broad-spectrum-ganciclovir-for-cmv-prophylaxis-did-not-increase-hhv-6-disease-in-allogenic-transplant-patients

RAS/RAF タンパク質干渉ユニットを含むマルチターゲット HDAC 阻害剤。
Yuanjiang Wang、Jianluo Zhang、Kun Li、Shengjin Xia、Shaohua Gou
Journal of Medicinal Chemistry 2024 1 月 24 日
https://read.qxmd.com/keyword/202974
この研究では、異なるリンカーを介してリゴセルチブのフレームワークに亜鉛イオン結合基を導入することにより、RAS タンパク質と下流エフェクター間のシグナル伝達を調節できる一連の多標的ヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) 阻害剤が得られました。その中で、2 つの代表的な化合物 XSJ-7 および XSJ-10 は、固形腫瘍細胞を含む多くの種類の癌細胞に対して強力な抗増殖活性を示しただけでなく、HDAC のさまざまなサブタイプに対してスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA) よりも強力な阻害を示しました。重要なことに、HT-29異種移植マウスモデルにおいて、XSJ-10は中程度の薬物動態挙動を示し、重大な全身毒性を示すことなく、オキサリプラチン、SAHA、リゴセルチブよりも強力な抗腫瘍活性を示しました。XSJ-10 の抗がんメカニズムに関する研究により、XSJ-10 が RAS-RAF-MEK-ERK シグナル伝達経路と HDAC3 のアセチル化レベルを強力に阻害することにより、がん細胞のアポトーシスを効果的に誘導し、腫瘍を抑制できることが明らかになりました。

副腎皮質癌の新しい標的治療としてのPLK1阻害剤
https://read.qxmd.com/read/37992487/plk1-inhibitors-as-a-new-targeted-treatment-for-adrenocortical-carcinoma
副腎皮質癌 (ACC) は進行性の悪性腫瘍であり、治療選択肢は限られています。ポロ様キナーゼ 1 (PLK1) は有望な薬剤標的です。PLK1 阻害剤 (PLK1i) は固形がんで研究されており、TP53 変異のある症例ではより効果的です。我々は、ACC サンプルにおける PLK1 発現と、異なる遺伝的背景を持つ ACC 細胞株における 2 つの PLK1i の有効性を評価しました。PLK1 タンパク質の発現は、組織サンプルの免疫組織化学によって調査され、臨床データと関連付けられました。RAS/PI3K、CDK、PLKを標的とするリゴサチブ（RGS）と、特にPLK1ポロボックスドメインを標的とするポロキシン（Pol）の有効性が、TP53変異NCI-H295R、MUC-1、CU-ACC2で試験されました。細胞およびTP53野生型CU-ACC1において。増殖、アポトーシス、生存率に対する影響を測定しました。PLK1 免疫染色は、野生型と比較して、TP53 変異型 ACC サンプルでより強力でした (p=0.0017)。PLK1 の高い発現と TP53 変異は、無進行生存期間の短縮と相関しました (p=0.041)。NCI-H295R は、両方の PLK1i で時間および用量依存的に増殖の減少を示しました (100nM RGS および 30μM Pol で p<0.05)。MUC-1 では、それほど顕著ではない減少が観察されました (1000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)。100nM RGS は NCI-H295R のアポトーシスを増加させました (p<0.001) が、MUC-1 には影響しませんでした。CU-ACC2 アポトーシスは高濃度でのみ誘導されましたが (3000nM RGS および 100μM Pol で p<0.05)、増殖は 1000nM RGS および 30μM Pol で減少しました。CU-ACC1 の増殖は減少し、アポトーシスは 100μM Pol でのみ増加しました。TP53 変異 ACC 細胞株は、野生型 CU-ACC1 よりも PLK1i に対して優れた応答を示しました。これらのデータは、PLK1iが、腫瘍の遺伝的特徴に従って事前に選択された、ACC患者のサブセットに対する有望な標的治療である可能性を示唆している。

リゴセルチブは、結腸直腸がん細胞における PD-L1 のオートファジー分解を介して抗腫瘍免疫を促進します
https://read.qxmd.com/read/37805162/rigosertib-promotes-anti-tumor-immunity-via-autophagic-degradation-of-pd-l1-in-colorectal-cancer-cells
リゴセルチブ (RGS) は、がん細胞に対して優れた細胞毒性を示すベンジルスチリルスルホンです。しかし、腫瘍免疫微小環境に対するその調節効果はまだ解明されていません。私たちの実験では、免疫不全マウスモデルと比較して、RGS治療した免疫正常マウスの結腸直腸がん（CRC）同種移植片腫瘍において腫瘍増殖停止の増加と強力な抗腫瘍免疫が観察されました。興味深いことに、RGS は、生体内と生体外の両方でプログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 発現を著しく下方制御しました。一方、透過型電子顕微鏡および免疫蛍光法で見られるように、RGS は CRC 細胞のオートファジー液胞数を増加させました。さらに、LC3-IIレベルの増加とタンデム-mRFP-GFP-LC3標識液胞蓄積は、RGS誘導性のオートファジー流動を実証した。機構的には、RGS 誘導オートファジーにおいて極めて重要な役割を果たすのは、標準的な mTOR シグナル伝達経路ではなく、AMP 活性化プロテインキナーゼ UNC-51 様キナーゼ 1 (AMPK-ULK1) 軸の活性化です。短鎖干渉RNAまたは化学阻害剤によるAMPK-ULK1依存性オートファジー阻害は、RGS誘導性のPD-L1分解をブロックした。最後に、RGS は CRC 同種移植片モデルにおいて細胞傷害性 T リンパ球関連プロテイン 4 モノクローナル抗体と相乗的な抗腫瘍活性を示しました。さらに、免疫調節効果とは別に、ミトコンドリア関連アポトーシスの誘導における RGS の直接的な細胞毒性も確認しました。総合すると、RGS は PD-L1 阻害効果と細胞毒性効果を考慮すると、CRC 治療に有望な薬剤となる可能性があります。

リゴセルチブは、成人 T 細胞白血病リンパ腫に対して、ウォルトマニンやラパマイシンよりも強力です
https://read.qxmd.com/read/37345860/rigosertib-is-more-potent-than-wortmannin-and-rapamycin-against-adult-t-cell-leukemia-lymphoma
ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型 (HTLV-1) 感染は、化学療法抵抗性の難治性悪性腫瘍である成人 T 細胞リンパ芽球性白血病 (ATLL) を引き起こす可能性があります。新しい治療標的の探求において、我々の研究では、ATLL MT-2 細胞、HTLV-1 感染 NIH/3T3 細胞 (Inf-3T3)、および HTLV-1 感染患者における AKT、mTOR、および PI3K のレベルを測定することを目指しました。キャリア、HAM/TSP、および ATLL)。さらに、ATLL 細胞の増殖を阻害する PI3K/Akt/mTOR 経路に対するリゴセルチブ、ワートマニン、およびラパマイシンの効果を調べました。その結果、Akt/PI3K/mTORのmRNA発現は、健常者や未治療のMT-2と比較して、保因者、HAM/TSP、ATLL患者、MT-2、Inf-3T3細胞で下方制御されていることが示された。およびInf-3T3を対照として使用した。しかし、ウェスタンブロッティングでは、リン酸化型および活性化型の AKT および mTOR が増加していることが明らかになりました。細胞をラパマイシン、ワートマニン、およびリゴセルチブで処理すると、リン酸化型の Akt および mTOR が減少し、mRNA 発現レベルが回復しました。これらの阻害剤を使用すると、MT-2 細胞および Inf-3T3 細胞におけるアポトーシス促進遺伝子の発現、Bax/Bcl-2 比、および腫瘍抑制遺伝子 p53 の発現も大幅に増加しました。リゴセルチブは、Inf-3T3 細胞および MT-2 細胞における後期アポトーシスだけでなく、サブ G1 および G2-M 細胞周期停止の誘導において、ワートマニンおよびラパマイシンよりも強力でした。また、ビンクリスチンの細胞毒性効果も相乗効果を発揮しました。これらの発見は、HTLV-1 による mRNA レベルの下方制御が、HTLV-1 による PI3K-Akt-mTOR リン酸化の増加に対する負のフィードバック応答として発生する可能性があることを示しています。したがって、リゴセルチブを単独で使用するか、または一般的な化学療法薬と組み合わせて使用​​することは、ATLL患者にとって有益である可能性があります。

アデノウイルス感染症の免疫不全患者におけるブリンシドフォビル静脈内投与（BCV IV）の安全性、忍容性、抗ウイルス活性を評価する第2a相臨床試験の予備結果

移植と細胞治療
第 30 巻、第 2 号、付録、2024 年 2 月
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666636723018791

背景
アデノウイルス（AdV）は、同種造血細胞移植のレシピエントを含む免疫抑制患者に致死的な感染症を引き起こす可能性があります。ブリンシドフォビル(BCV) は 、細胞膜を通過し、長い細胞内半減期を有するシドフォビルの脂質複合体です。静脈内 BCV (BCV IV) の安全性、忍容性、抗ウイルス活性は、用量漸増フェーズ 2a ATHENA 研究 (NCT04706923) で評価されました。

メソッド
免疫不全状態で、AdVウイルス血症または播種性 AdV 疾患を患っている、生後 2 か月以上の適格な患者が含まれていました。BCV IVを週に2回、4週間、またはAdVウイルス血症が解消するまで最大14週間投与した。用量漸増は以下の通りであった：体重<50kgの患者には0.2mg/kg（コホート1：C1）、0.3mg/kg（コホート2：C2）、または0.4mg/kg（コホート3：C3）、および10mg/kg体重 50 kg 以上の患者の場合は、それぞれ、用量、15 mg/回、または 20 mg/回。最後のBCV IV投与後、患者は30日間追跡調査された。血液および便中の AdV は、それぞれ定量的および定性的ポリメラーゼ連鎖反応検査によって毎週監視されました。血液中のウイルスクリアランスは、血液中の2回の連続陰性検査結果、および便中の1回の陰性検査結果として定義されました。

結果
合計 27 人の患者が BCV IV で治療されました。ベースラインの特徴を表 1 に示します。治療関連有害事象 (TRAE) が 7 人の患者で観察されました (表 2)。胃腸毒性や肝臓毒性を含む重篤なTRAEは観察されませんでした。すべての TRAE は可逆的であり、治療完了後に解決されました。AE関連の治療中止はC1患者8名中4名で必要であった。C2 では 9 個中 4 個。そしてC3の10のうちの1。C3 で 4 週間の治療を超えて治療を中止した理由は、AdV ウイルス血症の除去に成功したためです。抗ウイルス活性は用量依存性であり、ウイルス除去率はC1で25%、C2で33%、C3で100%でした(図1、表3)。C3 では、患者の 90% が 4 週間以内の治療で AdV ウイルス血症の除去を達成したことは注目に値します。C2 および C3 では、追跡期間を通じてウイルス血症の再発は発生しませんでした。AdV は、便サンプルが入手可能なすべての小児(18 歳未満) 患者および成人 6 人中 4 人の便から検出されました(表 3)。便からの AdV の除去は用量依存的に観察されました。C1 では 0%、C2 では 25%、C3 では 50%。

結論
BCV IV は安全であり、免疫不全患者において忍容性が高いことが判明しました。特に、経口BCV製剤で説明されている潜在的に重篤な胃腸および肝臓の毒性は観察されませんでした。BCV IV は用量依存的に非常に有効であり、短い治療期間内に血液および便から AdV を迅速に除去し、持続的なウイルス学的反応をもたらしました。有望な結果と、他に承認された AdV 感染症治療法がないことを考慮すると、我々の発見は、AdV 感染症治療のための BCV IV の第 III 相対照臨床試験への移行を裏付けるものです。

アフリカ豚熱「侵入リスク高まっている」坂本農水大臣
2/2(金)

ブリンシドフォビルは、インビボおよびインビトロでのアフリカ豚コレラウイルスに対する強力な複製阻害剤です
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/22221751.2023.2220572

アフリカ豚熱「侵入リスク高まっている」坂本農水大臣
2/2(金)

ブリンシドフォビルは、インビボおよびインビトロでのアフリカ豚コレラウイルスに対する強力な複製阻害剤です
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/22221751.2023.2220572

>>No. 214

これからいろいろなことが起きそうな気がしますーーー妄想かも知れないが
オンコノバの2つの治験がどうなるかーーー3相がどうなるか
bcvの3相はどうなるか

EVOが終わればいろいろな思惑で大きな動きが出てくる可能性大

　　StockNews.com がオンコノバ・セラピューティクス (NASDAQ:ONTX) の報　　　
　　道を開始
　　ディフェンス・ワールド・スタッフ による投稿、2024年 1 月 27 日
　　3 時間前—臨床段階のバイオ医薬品会社であるOnconova Therapeutics, Inc 　　
　　は、がんを治療するための新規製品の発見と開発に注力しています

　　6 時間前—証券会社 3 社が、オンコノバセラピューティクス株の 1 年間の目標
　　株価を0.00 ～ 12.00 ドルと設定しました。... これは、...から 6407% の上昇
　　の可能性を示唆しています

StockNews.com がオンコノバ・セラピューティクス (NASDAQ:ONTX) の報道を開始
ディフェンス・ワールド・スタッフ による投稿、2024年 1 月 27 日
3 時間前—臨床段階のバイオ医薬品会社であるOnconova Therapeutics, Inc は、がんを治療するための新規製品の発見と開発に注力しています

6 時間前—証券会社 3 社が、オンコノバセラピューティクス株の 1 年間の目標株価を0.00 ～ 12.00 ドルと設定しました。... これは、...から 6407% の上昇の可能性を示唆しています

https://www.youtube.com/watch?v=OIPn_t7bOxc

ロシアの現状　大変興味深いよ

https://www.youtube.com/watch?v=OIPn_t7bOxc